Edvard Smith om ett fascinerande fynd  

Här berättar Edvard Smith om när han bestämde sig för att klona genen 1991.

Jag trodde inte mina ögon. 

Åter en gång lät jag blicken vandra längs namnen i telefonkatalogen… Ogden C Bruton. Det måste vara rätt man. Han levde alltså. Och dessutom bara en kort resa från det hotellrum jag nyss checkat in på utanför Washington DC.

Det var fel sak att göra men jag rev sidan ur katalogen. Jag tänkte att jag skulle spara den för alltid.  

Det här var i januari 1993 och jag var på väg för att presentera våra nya resultat vid en stor internationell konferens. Ett par dagar senare åkte jag hem till den man som i min värld var en ikon och som från den tiden kommit att styra riktningen i min forskning.

Först måste jag nog berätta något om Dr Bruton. 

Redan 1952 hade han beskrivit en sjukdom som blivit en slags helig graal bland immunbristforskare.

Brutons sjukdom var den första immunbristsjukdom där den underliggande orsaken till tillståndet kunde påvisas. Det speciella med sjukdomen var att patienterna helt saknade B-lymfocyter, de hade inte en enda B-cell. Nada!

Hur kunde en hel celltyp försvinna? Det var en verkligt fascinerande gåta.

Hur kunde en hel celltyp försvinna? Det var en verkligt fascinerande gåta. 1991 bestämde jag mig för att försöka klona genen bakom sjukdomen. Det var bara ett problem. Ingen visste exakt var genen fanns. 

Eftersom det här var en sjukdom bara pojkar drabbades av hade man redan dragit slutsatsen att det aktuella arvsanlaget satt på X-kromosomen. 

Det är nästan svårt att förklara upphetsningen i forskarvärlden under den här tiden, ett knappt decennium innan hela människans genuppsättning kartlades. Vi forskare kände oss som gamla tiders upptäcktsresande som gav sig ut i världen och namngav sjöar, berg och nya folkslag.

Och precis som upptäcktsresande sökte guld, så får man säga att vi gjorde något liknande. Jag hade en stark förvissning om att vi – om vi fann vår gen – skulle kunna bidra till något viktigt. Och så blev det faktiskt. Hösten 1992 hade vi funnit arvsanlaget, BTK-genen.

Om man förenklar det kan man säga att vi fiskade.

Jag ska inte bli för långrandig kring hur vi gjorde upptäckten, men om man förenklar det kan man säga att vi fiskade.

Vi hade tillgång till en stor bit av en X-kromosom som vi fått från kollegor i England och den använde vi som bete för att ’fiska upp’ RNA-molekyler från B-celler. De molekyler som fastnade på vårt bete hjälpte oss att spåra rätt gen på kromosomen.

När en gen klonats har man isolerat den bit arvsmassa som bestämmer utseendet av ett visst protein. Plötsligt kan man då titta närmare på proteinet: hur ser det ut, vilken funktion har det?

I vårt fall visade det sig vara ett signaleringsprotein, BTK, som är nödvändigt för B-lymfocyternas utveckling, mognad och funktion. Utan BTK kan B-lymfocyterna inte bildas.  

Det här var enormt stort för oss. Fyndet publicerades i tidskriften Nature och bidrog till förståelsen kring varför dessa patienter blev sjuka.  

Men nästa steg i berättelsen är ännu större.  

Redan 2007 utvecklade ett amerikanskt bolag den första effektiva hämmaren mot BTK-proteinet, Ibrutinib, och 2013 slogs det fast att den här typen av BTK-hämmare hade effekt på flera olika tumörsjukdomar som orsakas av B-lymfocyter. Därefter – en explosion.

Medicinen började användas i hela världen och det stora genombrottet har hittills skett inom cancerbehandling. Framförallt gäller det kronisk lymfatisk leukemi, KLL, men också andra lymfomsjukdomar. På senare år har de här läkemedlen också visat effekt mot olika autoimmuna sjukdomar, så här väntar en spännande utveckling. 

En amerikansk hematolog sa till mig att de nya läkemedlen är en välsignelse. Det är fantastiskt att höra. 

En amerikansk hematolog sa till mig att de nya läkemedlen är en välsignelse. Det är fantastiskt att höra. Men allt detta låg fortfarande i framtiden när jag 1993 besökte Washington DC för ett arbetsmöte med amerikanska forskare. Då hade vi nyss funnit genen för den sjukdom Ogden C Bruton beskrivit i början av 1950-talet.

 Edward Smith på Karolinska i Huddinge. Foto: Sanna Percivall

Och nu satt jag i hans vardagsrum. 

Jag ville berätta för honom om vår upptäckt. Och jag ville höra hans berättelser om när han på 1950-talet träffade åttaårige Joseph S. Holtoner, pojken med ständiga lunginflammationer som visade sig ha immunbristsjukdomen. 

Men Dr Bruton hade blivit så gammal. Vi kunde inte ha den typen av diskussion med honom. Lyckligtvis var hans hustru pigg och vital och hon hade varit med under 50-talets stora upptäckt.

Hon lyssnade på vår historia om upptäckten av den nya genen och berättade om upphetsningen när hennes make redogjorde för sitt fynd, medan Dr Bruton satt intill och lyssnade. 

Det var ett ögonblick jag aldrig glömmer. 

Och den utrivna sidan ur telefonkatalogen – den finns fortfarande i tryggt förvar på mitt arbetsrum. Den är en klenod jag vårdar ömt.”

Om Edvard Smith: 

Edvard Smith är professor i molekylär genetik vid Karolinska institutet. Han har tilldelats flera utmärkelser, främst för sin upptäckt av BTK och dess funktion.

Han har etablerat Vecura, Karolinskas GMP-anläggning för framställning av gen- och cellterapiprodukter och han har varit medlem av Nobelförsamlingen och Nobelkommittén.

Fakta BTK: 

Brutons tyrosinkinas (BTK) är ett protein som behövs för att B-lymfocyter ska kunna överleva. När BTK saknas drabbas patienterna av svåra infektioner.

Mediciner som blockerar BTK kan istället användas för att behandla patienter med tumörer orsakade av B-lymfocyter.

För närvarande är fler än 20 olika BTK-hämmare under klinisk utveckling och tusentals patienter med blodcancer har behandlats världen över. BTK-hämmare studeras även vid autoimmuna sjukdomar, med mycket lovande resultat vid exempelvis multipel skleros (MS).